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Nanomaterialien
und mögliche
Gesundheitsgefahren
T. Gebel, FG 4.3

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2
Was sind Nanomaterialien?
Bilder: BMBF, Plitzko, Wikipedia, Gutfleisch
Strukturen, die
- in einer oder mehr Dimensionen nanoskalig (1-100 nm) sind
oder
- an (ggf. innerer) Oberfläche nanoskalige Strukturierung besitzen
- beabsichtigt hergestellt sind
- größere Agglomerate und Aggregate von Nanoobjekten
(Nanopartikel, -stäbchen, -röhren, -platten) umfassen
(ISO, 2008; OECD, 2007)

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3
Inhalte: welche Nanomaterialien treiben uns um?
partikuläre
Nanomaterialien: Relevanz der Exposition
• vor allem:
hohe Beständigkeit
im biologischen Milieu
nicht behandelt:
gezielte medizinische Anwendung:
Materialienbeschaffenheit (z. B. feste Lipide),
gezielte Aufnahme, andere Definition
(Primärpartikeldurchmesser bis 1000 nm)

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4
Gesundheitliche Wirkungen von Nanomaterialien?
Hypothese 1:
Nanomaterialien sind sehr klein und können sich daher im
Organismus besser verteilen als größere Partikel
(Toxikokinetik)
Hypothese 2:
Neuartige technische Eigenschaften sind mit neuartigen
Gesundheitsgefahren verbunden
(Toxikodynamik)

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5
Toxikokinetik
Hypothese 1:
Nanomaterialien sind sehr klein und können sich daher
besser im Organismus verteilen als größere Partikel
relevante Expositionswege?
dermale Belastung: Haut → Organe?
Einatmen: Lunge → Organe?
orale Aufnahme → Darm → Organe?
...dazu einige repräsentative Studienbeispiele...

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6
Nanomaterialien kommen in der Regel
nicht
als freie Primärpartikel vor
aus: Grassian et al. 2007; Nanotoxicology 1:211
Halbwertzeit als freie Partikel umgekehrt proportional
zu Partikelkonzentration und propoertional zu Partikelgröße (Preining, 1998).
Bsp. Titandioxid

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7
Besorgnis: „Nanomaterialien gelangen durch die Haut “
Bsp.: ZnO in Sonnencreme, Primärpartikel 19 nm & 110 nm
Ergebnisse
<0,001% des aufgetragenen
68
Zn im Blut
Deutung
beide Formen
von Zn systemisch verfügbar
nano-ZnO tendenziell mehr
ggf. Zn als Ion systemisch verfügbar (ggf. eher aus nano-ZnO)
Versuchsansatz: Anreicherung & Analyse von
68
ZnO, MC-ICP-MS, Blut- & Urinproben (bis Tag 11)
Applikationsart und –dauer: 2x pro Tag, 5 d am Strand (Sydney!), Personen: 11 „
19nm
“-, 9 „
110 nm
Gulson et al. 2010 Toxicol Sci. 2010;118(1):140-9

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8
Bsp.: Inhalationsstudie mit nano-Silberpartikeln
(Primärpartikeldurchmesser 18-19 nm)
Ergebnisse
Lunge: Silbergehalte um 2-3 Größenordnungen höher
als in allen untersuchten Organen
Bulbus olfactorius
(Riechkolben)
6,4-30,5 ng Ag/g,
Gehirn ~ jeweils um Faktor 2 niedriger als im Bulbus o.
Leber: höchste Gehalte an Silber: 3,5-133 ng Ag/g
Deutung
systemische Verfügbarkeit von Ag-Nanopartikeln
gering
(Ag-Ionen?)
Versuchsansatz: Ratten, 13 Wochen Exposition, 6h/d und 5d/Woche 49, 133, 515 μg/m³
Besorgnis: „Nanomaterialien verteilen sich im Körper“
Sung et al. (2009) Toxicol Sci. 108(2):452-61

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9
Beispiel: Inhalationsstudie mit nano-Boehmit (AlOOH)
(Primärpartikeldurchmesser 20 und 40 nm)
Ergebnisse
keine
signifikante Erhöhung der Aluminiumgehalte
in Gehirn, Niere und Leber
Versuchsansatz: 28-Tage-Inhalationsstudie, 90 Tage Nachbeobachtung, Ratten
Aluminiumoxyhydroxid (Boehmit, AlOOH), 0,4; 3, 28 mg/m³, 6 h/d, 5d/Woche
Besorgnis: „Nanomaterialien verteilen sich im Körper“
Pauluhn 2009, Toxicol Sci.109(1):152-67

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10
LeFevre et al. Hum Pathol. 1982;13(12):1121-6.
Beispiel: Milzgewebe von Steinkohlengrubenarbeitern

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11
LeFevre et al. Hum Pathol. 1982;13(12):1121-6.
(Gegen-)
Beispiel:
Versuchsansatz:
Autopsieproben von 96 Steinkohlengrubenarbeitern, 9 Kontrollen
Ergebnisse:
• moderates bis schweres Pigmentaufkommen
in Leber (10% der Proben) und Milz (19,5% der Proben)
• keine parallelen histopathologischen Veränderungen
Fazit
Nicht nur Nanopartikel zeigen eine gewisse systemische Verfügbarkeit
Besorgnis: „Nanomaterialien verteilen sich im Körper“

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12
Besorgnis:
Nanomaterialien
- gelangen ins Gehirn und wirken dort..
- verursachen Herz-Kreislauf-Erkrankungen….
Toxikodynamik von Nanomaterialien:
gibt es
systemische
Wirkungen?
...dazu wieder einige repräsentative Studienbeispiele...

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13
Besorgnis: „Nanomaterialien gelangen in das Gehirn
und verursachen dort Toxizität“ -IV-
Beispiel:
Inhalation von Manganoxiden (MnO 61%; Mn
2
O
3
39%)
medianer Ø Agglomerate 30 nm, Ø Primärpartikel 3-8 nm
Ergebnisse
Erhöhung Tumornekrosefaktor TNF-α (
Faktoren
):
Bulbus olfactorius mRNA
8
, TNF-α-Protein
30
Gehirn: mRNA und Protein ~ Faktoren
2-7
Versuchsansatz:
Ganzkörperexposition (6h/d; 5d/Woche; gesamt 11-12 Tage), 500 μg/m³; männliche Ratten (F344)
Elder et al. (2006) Environ Health Perspect. 2006;114(8):1172-8.
Erratum in: Environ Health Perspect. 2006;114(8):1178.

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14
Besorgnis: „Nanomaterialien gelangen in das Gehirn
und verursachen dort Toxizität“ -IV-
paralleler Versuch / intranasale Instillation
Ergebnisse
Manganoxide (Lösl. 1,5%/Tag
1
) und
gut lösliches
MnCl
2
:
ähnliche Erhöhung der Mn-Gehalte im Bulbus olfactorius
Deutung
auch Partikel werden in die Riechnerven aufgenommen
keine Partikeltoxizität
:
bekannte neurotoxische Wirkung von Mangan: freigesetzte Ionen
Elder et al. (2006) Environ Health Perspect. 2006;114(8):1172-8.
Erratum in: Environ Health Perspect. 2006;114(8):1178.
1
in physiologischer Kochsalzlsg.

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15
1. systemische Verfügbarkeit generell gering
wie bei allen schwer-/unlöslichen Partikeln
→ direkte Wirkungen unwahrscheinlich
2. bisher keine stichhaltigen Hinweise
auf relevante systemische Wirkungen
aus experimentellen Studien
Zwischenfazit
Gibt es eine relevante systemische Toxizität von
Nanomaterialien?
Self-assembled 200 micron size nickel dice,
colorized using Adobe Photoshop
Bild: Timothy Leong, Johns Hopkins University, Baltimore, USA

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16
vor allem epidemiologische Untersuchungen:
Umweltfeinstaubexposition (v.a. PM
2,5
)
betroffen:
empfindliche, nicht notwendigerweise kritisch erkrankte Individuen
(Risikofaktoren: Alter, Diabetes, Übergewicht,…)
Stellungnahme der American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention, Council on the Kidney in
Cardiovascular Disease, and Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism, Brook et al. 2010
Circulation;121(21):2331-78.
auf alveolengängige Nanomaterialien zu übertragen?
auf Arbeitsplatzsituation zu übertragen?
weitere Untersuchungen notwendig
Nanomaterialien und Herz-Kreislauf-Erkrankungen?
PM, particulate matter

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17
Wirkungen von Nanomaterialien: wo liegen die
Kern
probleme (Schwerpunkt Arbeitsschutz?)
relevante
mögliche Wirkprinzipien
a) spezifisch (bio)chemische Reaktionen
b) Wirkung faseriger Partikel (Faserprinzip: Asbest)
c) Wirkung ‚inerter‘ granulärer Partikel

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18
Mögliche Wirkprinzipien von Nanomaterialien – I -
z.B. Cd
2+
z.B. Katalyse
a) Einzelfallbewertung, wenn spezifisch (bio)chemische Reaktion:
Freisetzung
toxischer Stoffe
chemisch funktionelle
Gruppen
HC CH
O
lösliche
Nanomaterialien

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19
Fasern sind krebserregend
bei Einatmen
(Lunge und v.a. Lungenfell),
falls ausreichend
lang - dünn – biobeständig
Asbest
Carbon Nanotubes
b) Prüfung: gilt das Faserprinzip wie bei Asbest?
Mögliche Wirkprinzipien von Nanomaterialien – II -

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20
Mögliche Wirkprinzipien von Nanomaterialien – III -
c) Nanomaterialien als inerte, alveolengängige Stäube:
das GBS-Wirkprinzip
GBS: alveolengängige granuläre biobeständige Stäube
ohne bekannte signifikante spezifische Toxizität
→ GBS-Nanomaterialien
(
relevante Gruppe von Nanomaterialien
!)
Gruppenbewertung

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21
Die Wirkungen von GBS-Nanomaterialien über
die
Toxikologie von Stäuben
zu beschreiben.
Zielorgan: Lunge (Inhalation)
→ Wirkungen sind bekannt:
chronische Inhalation von Stäuben (
Arbeitsplatz
!):
Entzündung
und mutmaßliche
krebs
erregende Wirkung
GBS-Nanomaterialien: Gruppenbewertung
Frage der Wirkstärke

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22
Wirkungen von Nanomaterialien: wo liegen die
Kern
probleme (Schwerpunkt Arbeitsschutz?)
relevante
mögliche Wirkprinzipien
a) spezifisch (bio)chemische Reaktionen
b) Wirkung faseriger Partikel (Faserprinzip: Asbest)
c) Wirkung ‚inerter‘ granulärer Partikel

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23
obere Atemwege: raschere Entfernung von Staub durch
Tätigkeit der Zilien (Flimmerhärchen)
Alveolen (Lungenbläschen):
sehr langsame
Entfernung
von Staub v.a. durch Makrophagen
Flimmerepithel und Zilien (Flimmerhärchen) haben die Aufgabe, die oberen und unteren Luftwege zu reinigen.
Warum ist der A-Staub so problematisch?

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24
Alveoläre Makrophagen (Fresszellen) und ihr Job -I-
Quelle: Wikipedia
Pseudopodien

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25
Alveoläre Makrophagen und ihr Job -II-
Bakterien, Partikel
Lysosomen
Phagolysosom
Lyse nicht bei
biobeständigen Partikeln
Quelle: Wikipedia, verändert
Hypothese:
>6% Volumenbeladung:
oxidativer Stress
→ Entzündung

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26
Ergebnisse einer eigenen Metaanalyse
• GBS Nanomaterialien
maximal ~ 5x stärker kanzerogen
als
GBS
Mikro
materialien
Wirkstärkeunterschied bei 9/12 Auswertungen stat. signifikant für
Dosismaß Masse, sonst keine weiteren Signifikanzen
• Studien mit GBS
Mikro
materialien
kürzer
als Studien mit
GBS Nanomaterialien (Median 4 Monate): realer
Wirkstärkeunterschied
um Faktor 2 kleiner: 5 → 2,5
Fazit
GBS-Nanomaterialien besitzen maximal eine
~2,5
-fach höhere
Wirkstärke bei der krebserregenden Wirkung
(Gebel 2012, Arch. Toxicol,
http://www.springerlink.com/openurl.asp?genre=article&id=doi:10.1007/s00204-012-0835-1
)

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27
Wieviel ist 2,5?
maximaler
Unterschied
Wirkstärke
470000
Stoff
Krebsrisiko
4: 10 000
μg/m³
Benzo(a)pyren
0,07
Acrylamid
70
MDA
70
Ethylenoxid
200
Acrylnitril
260
1,3-Butadien
500
Trichlorethen
33000

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28
Gesundheitliche Wirkungen von Nanomaterialien
sind durch bekannte Wirkprinzipien zu beschreiben
Methoden zur Bewertung möglicher
Gesundheitsgefahren von Nanomaterialien vorhanden
Es sind keine völlig neuartigen Wirkungen
zu erwarten noch bisher aufgefallen.
Bilder: BAuA, Plitzko
Zusammenfassung I

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29
Zusammenfassung II
• Nanotoxikologie ist vor allem Staubtoxikologie,
ansonsten gilt (wie für alle Chemikalien):
Einzelfall-/Einzelstoffbewertung
• Arbeitsschutz:
Maßnahmen zur Minderung der Staubexposition